本期AVT小編為大家系統(tǒng)聊一聊兩性霉素B脂質(zhì)體產(chǎn)品，早在上世紀(jì)90年代兩性霉素B脂質(zhì)體就有三款產(chǎn)品上市了，那么它們有什么區(qū)別？目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)情況又如何呢？下面小編大家娓娓道來(lái)！
兩性霉素B（AmB）是一種大環(huán)多烯抗真菌抗生素，是某些致命性全身真菌感染有效的治療藥物，然而其毒性也很大，因此，臨床應(yīng)用時(shí)必須從拯救生命的效益和可能發(fā)生的不良反應(yīng)危險(xiǎn)性權(quán)衡考慮，這在很大程度上限制了該藥物的應(yīng)用。
兩性霉素B結(jié)構(gòu)如下：
脂質(zhì)體可改變AmB的體內(nèi)分布，從而極大的減輕腎毒性及其他副反應(yīng)的發(fā)生，是相對(duì)安全的AmB制劑?，F(xiàn)在已上市的AmB脂質(zhì)體主要有AmBisome、Abelcet、Amphotec。下面小編一一為大家介紹這三款脂質(zhì)體產(chǎn)品。
1、Ambisome
Ambisome是由美國(guó)NeXstar公司研制的上市脂質(zhì)體制劑，而后被Gilead公司并購(gòu)。其最先于1990年在歐洲上市，而后于1997年在美上市。上市多年，尚未被成功仿制。規(guī)格為50mg凍干品，原有效期3年，上市改進(jìn)后，模制瓶更新為管制瓶，凍干前體積也調(diào)整改善，產(chǎn)品效期延長(zhǎng)至4年。作為一款上市的脂質(zhì)體制劑，兩性霉素B脂質(zhì)體在制劑領(lǐng)域可以說(shuō)是具有里程碑式意義的。
AmBisome是一種真正的單雙層脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體是封閉的球形囊泡，它是通過(guò)混合特定比例的兩親性物質(zhì)（如磷脂和膽固醇）形成的，當(dāng)它們?cè)谒芤褐兴蠒r(shí)，它們會(huì)排列成多個(gè)同心雙層膜，然后通過(guò)使用均質(zhì)器對(duì)多層囊泡進(jìn)行微乳化形成單雙層脂質(zhì)體。
AmBisome由這些單層雙層脂質(zhì)體組成，兩性霉素B嵌入膜內(nèi)。 由于所用兩性物質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量，以及兩性霉素B分子中的親脂性部分，構(gòu)成了AmBisome脂質(zhì)體整體結(jié)構(gòu)的組成部分。脂質(zhì)體的示意圖描述如下：
Ambisome利用負(fù)電荷磷脂DSPG與兩性霉素B結(jié)構(gòu)中帶正電荷的海藻糖胺相結(jié)合將藥物穩(wěn)定包載，因此API兩性霉素B存在于磷脂雙分子膜上。處方中的膽固醇與藥物分子產(chǎn)生疏水作用。具體處方為HSPC:CHOL:DSPG:AmB = 2:1:0.8:0.4（摩爾比），產(chǎn)品粒徑在100nm左右。兩性霉素B脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。
Ambisome處方組成如下：
兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Ambisome，RLD,1990,凍干粉針)
| 組分 | 兩性霉素B | HSPC | CHO HP | DSPG | α-生育酚 | 六水合琥珀酸鈉 | 蔗糖 | 復(fù)溶水 |
| 用量/瓶 | 50mg | 213mg | 52mg | 84mg | 0.64mg | 27mg | 900mg | 12ml |
制備工藝簡(jiǎn)略如下：
（1） 將兩性霉素B、HSPC、CHO HP、DSPG和生育酚用適當(dāng)有機(jī)溶劑溶解，55℃水浴旋蒸抽真空制膜，減壓除去有機(jī)溶劑，備用
（2） 蔗糖、六水合琥珀酸鈉用注射用水溶解，溶液調(diào)節(jié)PH至5~6，備用
（3） 將（2）加入（1）中，水化、分散，所得溶液過(guò)均質(zhì)機(jī)、微射流儀或者采用擠出器制備脂質(zhì)體，控制粒度小于100nm。
（4） 無(wú)菌過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，即得兩性霉素B脂質(zhì)體AmBisome。
2、Abelcet
Abelcet實(shí)際為AmB的磷脂復(fù)合物混懸注射液，無(wú)菌、無(wú)熱原，黃色，外觀不透明，pH值為5-7。含AmB100mg/20ml/瓶。Elan產(chǎn)品，1995年在歐美上市。該復(fù)合物電鏡顯示為帶狀結(jié)構(gòu)。Abelcet由兩性霉素B與兩種磷脂以1:1的藥脂摩爾比復(fù)合而成。兩種磷脂DMPC和DMPG的摩爾比為7:3，每支20ml，每ml含5.0mg兩性霉素B，3.4mg DMPC，1.5mg DMPG，9.0mg氯化鈉。
兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Abelcet，RLD，1995，混懸液)
| 組分 | 兩性霉素B | DMPC | DMPG | 氯化鈉 |
| 用量/ml | 5.0mg | 3.4mg | 1.5mg | 9.0mg |
3、Amphotec （安浮特克）
Amphotec屬于Alza（現(xiàn)Three river），注射用凍干粉，規(guī)格按AmB計(jì)有50mg、100mg兩種。于1994年和1996年分別在歐洲和美國(guó)上市。該產(chǎn)品實(shí)際為AmB與硫酸膽固醇1:1的復(fù)合物（摩爾比），復(fù)溶后，電鏡顯示為盤(pán)片狀結(jié)構(gòu)。
兩性霉素B脂質(zhì)體注射液(Amphotec，非RLD，1994，凍干粉)
| 組分 | 兩性霉素B | 膽固醇硫酸鈉 | 氨基丁三醇 | 依地酸二鈉二水合物 | 乳糖一水合物 | 復(fù)溶水 |
| 50mg/瓶 | 50mg | 26.4mg | 5.64mg | 0.372mg | 950mg | 10ml |
| 100mg/瓶 | 100mg | 52.8mg | 11.28mg | 0.744mg | 1900mg | 20ml |
國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)情況
國(guó)外上市產(chǎn)品以Ambisome為主，Abelcet無(wú)銷售數(shù)據(jù)更新，而Amphotec現(xiàn)已撤市。Ambisome銷售廠家共有三家-GILEAD SCIENCES INC(吉利德) 、Stellas Pharma(安斯泰來(lái))和Sumitomo Dainippon Pharma(日本住友)，2020年銷售額分別為285.1千萬(wàn)元，76.9千萬(wàn)元和23.3千萬(wàn)元。
國(guó)內(nèi)未有進(jìn)口產(chǎn)品上市，國(guó)內(nèi)亦未有相關(guān)仿制藥上市。國(guó)內(nèi)仿制和新藥臨床申請(qǐng)統(tǒng)計(jì)如下：
國(guó)內(nèi)BE情況：
| No. | 產(chǎn)品名 | 申請(qǐng)人 | 臨床進(jìn)度 | 參比制劑廠家 |
| 1 | 注射用兩性霉素B脂質(zhì)體 | 石藥集團(tuán)中諾 | 已完成 | Gilead，AmBisome |
| 2 | 北京泰德制藥 | BE未招募 | ||
| 3 | 注射用兩性霉素B磷脂酰甘油復(fù)合物脂質(zhì)體 | 北京泰德制藥 | BE未招募 | Exelead，Abelcet |
國(guó)內(nèi)上市申請(qǐng)情況：
| 產(chǎn)品名 | 申請(qǐng)?zhí)?/span> | 申請(qǐng)人 | 承辦日期 | 類型 | 狀態(tài) |
| 注射用兩性霉素B脂質(zhì)體 | JXHS2000152 | 吉利德(上海)醫(yī)藥科技有限公司 | 2020/10/10 | 5.1（2016版化藥） | 在審評(píng)審批中 |
| JYHS2000015 | 中國(guó)臺(tái)灣微脂體股份有限公司 | 2020/8/27 | 5.2（2016版化藥） | 在審評(píng)審批中 | |
| CYHS2101018 | 石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司 | 2021/3/12 | 3（2016版化藥） | 在審評(píng)審批中 |
國(guó)內(nèi)新藥臨床情況：
| No. | 產(chǎn)品名 | 申請(qǐng)人 | 臨床進(jìn)度 | 適應(yīng)癥 |
| 1 | 注射用兩性霉素B脂質(zhì)體（膽固醇硫酸酯復(fù)合物） | 石藥集團(tuán)歐意 | I | 深部真菌感染 |
| 2 | 注射用兩性霉素B磷脂酰甘油復(fù)合物脂質(zhì)體 | 北京泰德制藥 | I | 真菌感染癥;利士曼病 |
| 3 | 南京思科/ 康海 | III | 成人急性淋巴細(xì)胞白血病 | |
| 4 | I | 晚期腫瘤 |
講到這里，相信大家已經(jīng)對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體有了大概的了解，可以看出Ambisome*高，仿制廠家也相對(duì)較少，且國(guó)內(nèi)沒(méi)有該產(chǎn)品上市，其市場(chǎng)潛力巨大，而兩性霉素B脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。
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